Diabète de type 2 (DNID) / Type 2 diabetes (NIDDM)

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Diabète de type 2 (DNID)

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Christian Boitard, directeur de recherche à l’Inserm et diabétologue à l’hôpital Cochin, Paris – Avril 2014.

Le diabète correspond à une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie). Dans le cas du diabète de type 2, ce phénomène provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique apparaît progressivement et insidieusement. Les chercheurs tentent de mieux comprendre les mécanismes impliqués pour prévenir et traiter efficacement la maladie.

L’incidence du diabète de type 2 augmente de façon globale, et en particulier avec l’âge. La maladie se manifeste généralement après 40 ans et elle est diagnostiquée à un âge moyen proche de 65 ans. L’incidence est maximale entre 75 et 79 ans avec 20 % des hommes et 14 % des femmes traités pour cette maladie. Cependant, le diabète de type 2 touche aussi des sujets plus jeunes, y compris des adolescents, voire des enfants.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

© Inserm/U872

Îlot de Langerhans pancréatique, sécréteur d'insuline.

En France, la prévalence globale du diabète était estimée à 4,6 % de la population en 2011 et le diabète de type 2 correspond à 90 % des cas. Mais ce chiffre est largement sous-estimé puisqu’il ne tient pas compte des personnes non traitées ou non diagnostiquées. Or, compte tenu du caractère silencieux de la maladie, environ 20 % des personnes diabétiques âgées de 18 à 74 ans ne sont pas

diagnostiquées. Un chiffre qui diminue fortement avec l’âge passant de 30 % chez les 30-54 ans à 13 % chez les 55-74 ans.

La prévalence de la maladie est par ailleurs en augmentation continue depuis plusieurs années, avec une hausse de 5,4 % par an entre 2000 et 2011. La tendance est plus marquée dans certaines populations, notamment dans les départements d’Outre-mer et les départements les moins favorisés d’un point de vue socio-économique. Cette augmentation est liée au vieillissement de la population, à l’augmentation de l’espérance de vie des diabétiques ou encore à une hygiène de vie plus délétère.

 

Une évolution lente et silencieuse

Le diabète de type 2 se développe silencieusement pendant de nombreuses années. L’hyperglycémie est longtemps asymptomatique et la maladie est souvent découverte de façon fortuite à l’occasion d’une prise de sang, ou en cas de complication.

La maladie est favorisée par une baisse de sensibilité des cellules à l’insuline (on parle d’insulino-résistance), notamment sous l’effet de l’obésité ou de la sédentarité. Pour répondre à la demande accrue en insuline qui en découle, les cellules insulino-sécrétrices du pancréas produisent davantage d’insuline (hyperinsulinisme) jusqu’à ce qu’elles ne puissent plus répondre ou finissent par s’épuiser. La production d’insuline devient alors insuffisante conduisant à une accumulation de glucose dans le sang (hyperglycémie). Autrement dit, l’insuline est produite en quantité insuffisante face à une demande accrue.

 

Quand les cellules deviennent résistantes à l’insuline, en particulier les cellules du foie, du muscle et du tissu adipeux, l’hormone ne parvient plus à générer un signal efficace pour assurer l’entrée du glucose dans celles-ci. Le glucose étant le principal "carburant" des cellules, il en résulte des dysfonctionnements. En outre, la concentration de sucre dans le sang augmentant, cela entraîne d’autres complications.

 

Risques de complications après 10 à 20 ans d’évolution

 

© Inserm/U1083 BNM

Le diabète de type 2 lèse les artères.

Une hyperglycémie prolongée (concentration élevée de glucose dans le sang) entraîne des complications graves à long terme. Elle est d’autant plus insidieuse qu’elle est le plus souvent asymptomatique. Ces complications peuvent survenir après plusieurs années de déséquilibre glycémique (souvent après 10 à 20 ans). Elles concernent principalement les artères et les micros vaisseaux du cœur, des reins, des nerfs périphériques et de la rétine, qui sont lésés par la concentration excessive et permanente de glucose dans le sang. Ainsi le diabète entraine des lésions vasculaires qui accélèrent l’athérosclérose, à l’origine d’infarctus du myocarde, d’AVC ou encore d’artérite des membres inférieurs. En altérant également les micros vaisseaux, le diabète est en outre à l’origine de rétinopathies, avec un risque de déficience visuelle voir de cécité, de neuropathies périphériques ou de néphropathies diabétiques.

Les risques du diabète

En pratique, le diabète multiplie par trois à cinq le risque d’infarctus du myocarde. En 2006 en France, 12 639 personnes diabétiques ont été hospitalisées pour un infarctus du myocarde et 9 % en sont décédées. La maladie augmente aussi le risque d’insuffisance rénale, d’amputation d’un membre inférieur ou encore de cécité. Toujours en 2006, 2 900 personnes diabétiques ont débuté un traitement pour insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) en France et 9 000 ont dû subir une amputation d’un membre inférieur en 2007.

 

Le mode de vie, principal facteur de risque

 

Il existe une prédisposition génétique au diabète de type 2. L’analyse de vastes cohortes de patients a permis d’identifier des gènes associés à un risque accru de développer la maladie. La plupart d’entre eux sont impliqués dans le fonctionnement des cellules bêta pancréatiques. Mais ces gènes sont très hétérogènes, et aucun d’entre eux ne permet de prédire l’apparition de la maladie.

La composante génétique ne saurait donc expliquer à elle seule la survenue d’un diabète de type 2, ni l’augmentation spectaculaire de son incidence. L’apparition de la maladie semble davantage corrélée à l’âge et à linteraction entre le génome et les conditions de vie. L’incidence de la maladie augmente avec l’âge du fait de l’usure des cellules et des organes. Par ailleurs, la sédentarité, l’hypercholestérolémie, le surpoids et l’obésité ou encore l’hypertension, augmentent le risque de développer la maladie, sans que les raisons soient clairement identifiées. Des mécanismes inflammatoires sont néanmoins montrés du doigt, en particulier en cas d’obésité.

Il existe probablement d’autres facteurs environnementaux qui, en interagissant avec les gènes, pourraient expliquer l’augmentation du nombre de cas de diabète de type 2 dans le monde. Les chercheurs s’intéressent notamment aux modifications de la flore intestinale, aux conditions du développement fœtal...

 

© Inserm/Ya k + prod

Le délit du light – Françoise Clavel-Chapelon et Guy Fagherazzi se sont intéressés à la relation entre la consommation de boissons sucrées et boissons sucrées

 

L’hygiène de vie, traitement prioritaire

 

Le traitement de référence du diabète de type 2 est la modification des habitudes de vie : une perte de poids quand elle est nécessaire, une activité physique régulière et une alimentation équilibrée peuvent être suffisants pour contrôler la glycémie. Mais ces changements sont souvent difficiles à mettre en œuvre et à accepter par le patient.

 

En seconde intention, des antidiabétiques oraux aident à contrôler la glycémie. Il existe plusieurs classes thérapeutiques fondées sur des mécanismes d’action différents, administrés seuls ou associés entre eux. Les biguanides (dont la metformine) favorisent l’action de l’insuline. Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides stimulent la production d’insuline au niveau du pancréas. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases retardent l’absorption des glucides après les repas. Enfin, les analogues du GLP1 administrés par injection, ou des médicaments bloquant la dégradation du GLP1 (inhibiteurs DDP-4), agissent en ralentissant la vidange gastrique,

en limitant l’appétit et en stimulant la sécrétion d’insuline, mais uniquement en cas d’élévation de la glycémie. Ils limitent donc le risque d’hypoglycémie. Encore une fois, l’amélioration de l’hygiène de vie contribue à l’efficacité de ces traitements.

La glycémie des patients restent souvent mal contrôlée malgré ces traitements, en particulier en l’absence d’amaigrissement, en cas d’impossibilité d’introduire une vraie activité physique, ou lorsque la capacité des cellules du pancréas à sécréter de l’insuline s’épuise de façon incontrôlable au fil des années. Ces personnes ont alors recours à une insulinothérapie. Ce traitement consiste à s’injecter de l’insuline plusieurs fois par jour, en fonction de sa glycémie mesurée en temps réel, comme dans le diabète de type 1.

 

 

Prévention, enjeu de recherche numéro 1

De nombreux travaux, conduits notamment à l’Inserm, portent sur l’identification des facteurs de risque et des populations à risque de diabète de type 2. L’objectif est de tenter d’enrayer l’augmentation de l’incidence de cette maladie. La prévention est en effet le seul moyen de retarder l’apparition de la maladie. Des études de cohortes en population générale (E3N, NutriNet-santé…) sont par exemple menées pour permettre de mieux comprendre les liens entre alimentation, poids corporel, mode de vie et diabète.

Les chercheurs s’intéressent par ailleurs aux mécanismes biologiques impliqués dans l’apparition du diabète de type 2, afin de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Une équipe Inserm a récemment réussi à produire des lignées de cellule bêta pancréatique humaine, productrice et sécrétrice d'insuline. Il s’agit d’un outil précieux pour étudier les mécanismes de la maladie et tester de nouveaux médicaments in vitro. Les chercheurs ont même créé une start-up, EndoCells, pour commercialiser ces lignées.

De nombreux travaux portent par ailleurs sur les processus inflammatoires associés à l’obésité et qui concourent à l’apparition du diabète. Il a récemment été montré que les cellules adipeuses des patients obèses produisent des cytokines, des molécules inflammatoires qui favorisent la résistance à l’insuline. Ainsi, chez ces personnes, les anti-inflammatoires constituent une piste de traitement contre le diabète. Les chercheurs s’interrogent par ailleurs sur une éventuelle réversibilité de ces mécanismes : des études ont en effet montré que des pertes de poids importantes chez des patients obèses améliorent l’équilibre glycémique.

 

© Inserm/U342

Adipocytes en culture.

 

D’autres équipes s’intéressent à la modification de la flore intestinale, particulière chez les sujets atteints de diabète de type 2. Des travaux ont en effet montré que sa composition change avec un régime gras, et que le système nerveux entérique (localisé au niveau du tube digestif) joue un rôle dans la régulation du métabolisme.

 

En parallèle, des travaux sont menés pour évaluer l’état de santé des patients atteints de diabète et l’efficacité des traitements. Les études Entred ont apporté de nombreuses informations sur les diabétiques en France, leur prise en charge médicale, leur qualité de vie, les besoins en démarche éducative grâce au suivi de cohortes nationales de patients. La nouvelle cohorte française Gérodiab s’inscrit dans un contexte proche. Elle permettra d’évaluer le bénéfice du contrôle glycémique chez les sujets de plus de 70 ans.

 

Éduquer précocement le système immunitaire pour prévenir le diabète de type 1

 

26 mai 2015

Des chercheurs de l’Inserm ont protégé des souris du diabète de type 1 en rendant leur système immunitaire tolérant aux cellules productrices d’insuline au cours du développement embryonnaire. Chez l’homme, une même approche pourrait être utilisée après la naissance.

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Désensibiliser les personnes à risque de diabète de type 1 pour les rendre tolérantes à leurs cellules ß productrices d’insuline. Telle est l’idée d’une équipe Inserm pour lutter contre la maladie. Une stratégie qui pourrait être payante à en croire leurs expériences conduites chez des souris au stade embryonnaire

 

Empêcher la destruction des cellules productrices d’insuline

 

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune : Le système immunitaire de l’individu détruit progressivement ses propres cellules ß productrices d’insuline dans le pancréas, souvent dès les premiers mois de la vie. Cette destruction se déroule en plusieurs étapes, mais la toute première correspond à un défaut d’éducation des lymphocytes T pendant le développement. "Au cours du stade embryonnaire et néonatal, les lymphocytes T passent par le thymus. Ils y sont confrontés à certaines structures protéiques dérivant de cellules du soi (des antigènes), et apprennent à les tolérer. Dans le cas du diabète, ce processus fonctionne mal. Les antigènes des cellules ß ne sont pas suffisamment représentés et des lymphocytes T sont libérés du thymus alors qu’ils n’y sont pas tolérants. Ils les reconnaissent comme s’il s’agissait d’agents étrangers et vont donc logiquement s’attaquer aux cellules ß", expliquent Roberto Mallone* et Slobodan Culina*, qui signent ces travaux avec leurs collègues de l’équipe de Sébastien Lacroix-Desmazes**.

 

Rééduquer les lymphocytes T

 

Pour empêcher la maladie de survenir, les chercheurs ont tenté de pallier ce dysfonctionnement en améliorant l’éducation des lymphocytes T au cours du développement embryonnaire. Pour cela, ils ont utilisé la préproinsuline, qui est le premier antigène des cellules ß reconnu par le système immunitaire. Ils l’ont administré à des rongeurs en gestation, allant donner naissance à des souris qui développeront plus tard un diabète. "Nous avons couplé cette protéine à un fragment Fc d’anticorps, qui se fixe sur un récepteur du placenta. Cela permet à la préproinsuline de traverser la barrière placentaire et de passer chez l’embryon comme le font les anticorps maternels. Là, la protéine est transportée jusqu’au thymus de l’embryon et sa présence entraine l’élimination des lymphocytes T qui ne la tolèrent pas", décrit Roberto Mallone. Une expérience couronnée de succès puisque près de 80% des animaux nés n’ont finalement pas développé de diabète. L’expérience conduite par les chercheurs a permis de les protéger de la maladie.

 

Intervenir après la naissance

 

Chez l’homme, cette piste thérapeutique nécessiterait un dépistage prénatal du diabète, qui est pour l’heure impossible. Les chercheurs vont donc tester cette stratégie chez des rongeurs nouveau-nés, en leur administrant la protéine directement par voie orale. Si cette approche est efficace, ils lanceront alors un premier essai chez l’homme. Dans ce but, ils constituent actuellement une cohorte d’enfants à haut risque de développer un diabète de type 1 en raison d’antécédents familiaux. "Il ne sera pas possible de tester cette protéine directement chez des nouveau-nés. Il faudra procéder par étape en évaluant d’abord son innocuité chez des patients diabétiques puis, dans un second temps, en prévention chez des sujets jeunes, en affinant au mieux la fenêtre thérapeutique efficace. En théorie il faudrait intervenir avant la destruction des premières cellules ß autour de l’âge de un an, mais peut être qu’une administration plus tardive sera également efficace. Tout cela reste à définir", conclut Roberto Mallone.

 

Note :

 

* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris

** Unité 1138 Inserm/Université Pierre et Marie Curie, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

 

Source :

 

S. Culina et coll. Materno-fetal transfer of preproinsulin through the neonatal Fc receptor prevents autoimmune diabetes. Diabetes, édition en ligne du 27 avril 2015

 

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